Учёные химического факультета Воронежского государственного университета стали на шаг ближе к лечению заболеваний сердечно-сосудистой системы. Они разработали новое соединение, снижающее вероятность тромбообразования. Как и откуда пришла идея – читайте в статье.
В чём актуальность?
Лидирующая причина смертности в современном мире – заболевания сердечно-сосудистой системы, в первую очередь связанные с тромбозами. При большом количестве физиологических и патологических ситуаций, включая травмы и ожоги, хирургические операции и беременность, инфекционные заболевания, инфаркты, – тромбозы играют ключевую роль.
Несмотря на большой прогресс в этой области, все существующие антитромботические препараты не до конца предотвращают риски тромбозов, но при этом повышают риски кровоизлияний. Поэтому в настоящее время крайне актуальны разработка и внедрение в клиническую практику новых эффективных и безопасных антикоагулянтов.
О разработке
Целый ряд белков в организме человека участвует в системе свертывания крови. Они становятся мишенями при разработке лекарственных средств. Так, учёные ВГУ совместно с коллегами из других научных организаций использовали в качестве подобных мишеней факторы Xa и XIa и смогли разработать соединения, которые в перспективе могут быть применены для проведения комплекса лечебных мероприятий, препятствующих формированию тромбов. Это обусловлено дуальным ингибированием вышеуказанных факторов свертывания крови.
Факторы свертывания Xa и XIa рассматриваются как важные потенциальные мишени для разработки новых высокоэффективных антикоагулянтов, которые будут иметь низкие риски с точки зрения кровотечений. Если для фактора Ха в настоящее время одобренные к применению препараты существуют, хотя и обладают существенными недостатками, то для фактора XIa эта задача пока не решена.
Как найти решение подобной задачи?
Разработка эффективных и безопасных антикоагулянтных препаратов для профилактики и лечения тромбоза может быть достигнута посредством создания дуальных ингибиторов факторов свёртывания крови Xa и XIa.
– Эти препараты практически не оказывают влияния на тромбин, что может способствовать снижению риска тромбообразования при одновременном уменьшении вероятности возникновения серьёзных осложнений. Такой подход представляет собой перспективное направление в области антикоагулянтной терапии, однако он требует дальнейших исследований для оценки клинической эффективности и безопасности этих ингибиторов, – объяснил заведующий кафедрой органической химии ВГУ Хидмет Сафарович Шихалиев.
О синтезе молекулы
Учёные разработали эффективные ингибиторы факторов свертывания крови Ха и XIa на основе конденсированных гидрохинолинов – специальных биологически активных веществ. Это может быть использовано для лечения и профилактики тромбообразования. Экспериментальные данные по определению in vitro ингибирующей активности по отношению к факторам Xa и XIa, демонстрируют высокий потенциал данных соединений как двойных ингибиторов. Сами ингибиторы снижают активность ферментов в организме.
– Технической проблемой стал поиск соединений для проведения комплексной антикоагулянтной терапии. Предложенные соединения характеризуются высокой эффективностью. Ещё одна проблема – разработка простого в исполнении способа получения ингибиторов факторов свертывания крови Xa и XIa – замещённых пирролохинолинтиазолонов, позволяющих осуществить синтез целевых продуктов в результате последовательных взаимодействий, – отметил Хидмет Сафарович Шихалиев.
Стратегия молекулярного дизайна новых дуальных антикоагулянтов предусматривала несколько направлений:
- Введение в молекулы гидрохинолинов реакционноспособных линкерных групп для расширения номенклатуры линеарно-связанных производных;
- Введение в молекулу фармакофорных групп, гидрофильных групп, атомов галогенов. Это позволяет добиться проявления максимального суммарного биологического действия.
Разрабатываемые дуальные антикоагулянты на платформе гидрохинолина будут являться основой для получения эффективных и безопасных лекарственных средств.
Итоги и перспективы
Синтетическую часть работы учёные выполнили в стенах ВГУ в рамках гранта Российского научного фонда «Разработка антикоагулянтов нового поколения на основе ингибиторов факторов свертываемости крови Xa и XIa класса линеарно-связанных и конденсированных функционально замещённых гидрохинолинов».
В разработке приняли участие доктор химических наук, профессор Хидмет Сафарович Шихалиев, кандидаты химических наук: Надежда Павловна Новичихина, Анна Вячеславовна Зорина и аспирантка Анна Скопцова. Исследование антикоагулянтной активности invitro провели эксперты из Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии Российской академии наук: доктор физико-математических наук, член-корреспондент РАН Михаил Александрович Пантелеев, кандидат биологических наук Надежда Александровна Подоплелова.
По итогам работы члены научно-исследовательского коллектива кафедры органической химии ВГУ совместно с сотрудниками Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН получили патент на изобретение Российской Федерации «Применение замещенных 2-(2-(4,4,6-триметил-2-оксо-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1(2H)-илиден)гидразинил)тиазол-4(5H)-онов в качестве ингибиторов факторов свертывания крови Xa и XIa и способ их получения». В дальнейшем учёные собираются оценить токсичность полученных соединений и реализовывать дальнейшие исследования in vivo.
